Lipids and brain 2

De omega-3-top in Brugge in maart zette reeds de toon: The brain is next, de pandemie aan mentale en neurodegeneratieve ziekten bedreigt de volksgezondheid wereldwijd. Lipiden spelen een sleutelrol in de pathologie, en dus ook in de preventie. In het kader hiervan de driedaagse journées Chevreul (naar Michel E. Chevreul, 1786 - 1889), bedoeld als uitwisseling en brainstorming met de meest vooraanstaande wetenschappers op dit gebied. Enkele samenvattingen en hoogtepunten van dit marathoncongres met 35 sprekers, georganiseerd door de French society for the study of lipids.

Hersenontwikkeling

De hersenen zijn – na het vetweefsel – het vetrijkste orgaan van het lichaam: 50 - 60 % van het drooggewicht bestaat uit lipiden. Ze zijn extreem rijk aan meervoudig-onverzadigde langeketen vetzuren (LCPUFA): 15 - 20 %, voornamelijk DHA dat vooral geconcentreerd is in membranen, maar ook een belangrijke rol speelt als signaalstof. De efficiëntie van de DHA-opname hangt af van de vorm waarin DHA vervat zit. Michel Linder (FR) stelde dat fosfolipiden 3 - 5 maal meer DHA bevatten dan mariene triglyceriden, en dat de accumulatie ervan in de hersenen 2 - 3 maal hoger ligt.

Lipiden zijn essentieel voor een goede neuronale ontwikkeling van hersenen en hersenfuncties. Door de hoge DHA-nood van de foetus is ook de behoefte bij de moeder sterk verhoogd. Langeketen-omega-3 verzekert een optimale ontwikkeling van hersenen en visueel systeem, maar hebben ook een grote invloed op groei, gedrag, metabole en immuunontwikkeling, vooral tijdens het laatste zwangerschapstrimester en de borstvoeding (preventie zwangerschapsdepressie!). Uit recente humane studies blijkt dat vooral de hoge linolzuuraanvoer problematische DHA-tekorten induceert (Robert Gibson, AT; Birgitta Strandvik, CH; Saskia Osendarp, NL; Géraldine Mathieu, FR; Bernadette Delplanque, FR; Maria Makrides, AT; Caroline Childs, UK).

Simon Dyall (UK) besprak het potentieel van omega-3-vetzuren in de vorming van neuronen in de hippocampus. Nieuwe neuronen ontstaan in de subgranulazone en migreren naar de granulazone terwijl nieuwe zenuwuitlopers ontwikkeld worden, op zeven weken tijd onder invloed van omega-3. Het verlies aan neuronen door het verouderen kan dus deels opgevangen worden door voldoende DHA-niveaus in de hersenen.

DHA wordt zeer intensief gebruikt en gerecycleerd in de hersenen, met een turn-over van gemiddeld 42 dagen. Het EPA-niveau is vrij laag omwille van de snelle verwijdering door o.a. β-oxidatie. Wijzigingen in het lipidemetabolisme in de hersenen liggen aan de basis van neurologische pathologieën (alzheimer, bipolaire stoornis ...) Beter begrip van de functie van vetzuren in de hersenen kan nieuwe therapeutische mogelijkheden scheppen, aldus Richard Bazinet (CA).

Stephen Cunnane (CA) had het congres nog geopend met de vraag of DHA het ouder wordende brein kan beschermen, want het World Alzheimer Rapport 2009 verwacht een zeer grote druk van alzheimer, vooral in de ontwikkelingslanden, waar er geen opvangstructuren zijn. Hij besprak de DHA-homeostase (relatie voeding/plasma-DHA), de noden, niveaus en veranderingen bij ouderen en alzheimerpatiënten, en de onbeantwoorde vragen. Bv. het verlaagde glucose-opname in de hersenen, een vroeg metabool probleem in alzheimer, is sterk geassocieerd met het DHA-niveau. De ontrafeling van dat probleem kan misschien leiden naar een oplossing voor alzheimer.

Omega-3-vetzuren en signaalmechanismen in de hersenen

LCPUFA zijn essentieel voor correcte signaleringsmechanismen en voor promotie van survival pathways (langere neuronenleeftijd), vorming van nieuwe zenuwcellen en -uitlopers, en onderdrukking van hersenontstekingen. DHA-uitputting remt de groei van neurieten, verlaagt synaptische proteïnes en induceert celdood in de hippocampus. Voldoende DHA (en metabolieten) zorgt voor regeneratie, veel zenuwuitlopers en langetermijnpotentiëring van geheugen en leren. Ideaal is een hoog DHA-niveau in de celmembranen (fosfolipden) met een lager arachinonzuurniveau (hoge omega-3/lage omega-6) (Kim Hee-Yong, USA).Langeketen-omega-3's beïnvloeden ook het endocannabinoïde signaleringssysteem (ECSS), dat een sleutelrol spelen in de synapsen en in het metabolisme. Dit heeft zowel invloed op hersenfuncties en stressrespons, als op het risico op metabool syndroom en obesitas. Stress en vasten verhogen de druk op het ECSS (hyperfagie); omega-3-suppletie verlaagt die, waardoor een betere stresstolerantie en metabole regulatie ontstaat (Vincenzo Di Marzo, IT). Voeding en PUFA's beïnvloeden ook CNTF, een neuraal cytokine dat de differentiatie van astrocyten aanstuurt, maar ook de hypothalamuscontrole op de energiehomeostase beïnvloedt. Zelfs voeding tijdens de zwangerschap beïnvloedt CNTF van de volwassen nakomelingen (Claire-Marie Vacher, FR).

Mohammed Taouis (FR) stelde dat centrale defecten in de insuline- en leptinesignalering niet alleen obesitas en diabetes voorafgaan door wijzigingen in de energiehomeostase, maar ook het centrale zenuwstelsel beïnvloeden: beide spelen een rol in de fosforylatie van het ‘tau’-proteïne. Resistentie verhoogt dus het risico op alzheimer. Zowel obesen als alzheimerpatiënten hebben een verlaagde concentratie van beide hormonen in het cerobrospinale vocht!

Stanley Rapoport (US) besprak de beeldvorming via PET-scan van de opname en de inbouw van DHA in de hersenen, en welke factoren die opname beïnvloedden. Basant Puri (UK) presenteerde een geavanceerde beeldvorming via in-vivo-MRI, die de fosfolipiden van de hersencelmembranen rechtstreeks kan meten.

Depressie, schizofrenie en epilepsie

Vooral uit epidemiologische studies blijkt dat een hoge omega-6/omega-3-ratio het risico op depressie verhoogt. Vooral EPA blijkt verantwoordelijk te zijn voor het antidepressieve effect (meta-analyse). Een grote Franse studie toonde effectiviteit van EPA aan bij majeure depressie, maar vond geen effect bij comorbiditeit met angststoornissen (dosis te laag?). Uit de resultaten van de Nurses health study bleek dat vooral een hogere alfalinoleenzuurinname, én een lager linolzuur, het risico op depressie verlagen (Michel Lucas, US; François Lespérance, FR; Julian Martins, UK).

Interessant was ook volgende hypothese: kaliumkanalen (TREK-1) spelen een rol in de resistentie tegen depressie, een TREK-1-inhibitor zou dus antidepressief kunnen zijn. Spadin, een peptide afgeleid van sortilin (NTSR3), inhibeert de kaliumkanalen, en uit dierproeven blijkt inderdaad antidepressieve activiteit. Spadin zou dan het eerste natuurlijke, antidepressieve peptide kunnen zijn ...

Ook bij schizofrenie zijn studies bezig die de relatie tussen omega-3-vetzuren en psychotische episodes onderzoeken. Er is sprake van redox- en PUFA-synthesestoornissen, waarbij een lage langeketen-omega-3-status leidt tot meer negatieve symptomen en hogere morbiditeit en mortaliteit (Havard Bentsen, NO).

In de Rhodosstudie hadden 7 op 10 epilepsiepatiënten voordeel bij EPA-suppletie, zonder neveneffecten, maar een grotere studie met hogere doseringen is nodig. Uit dierproeven bleek al het anticonvulsief effect van de combinatie van magnesium en alfalinoleenzuur (Nicole Pages, FR).

Bescherming van hersencellen

Langeketen-omega-3's zijn essentieel voor neuroprotectie: de veralgemeende omega-3-tekorten door westerse voeding zijn oorzaak van de hoge incidentie aan neurodegeneratieve ziekten. Beroerte is de derde doodsoorzaak, preventie en behandeling is er nauwelijks: 25 % overlijdt de eerste maand, 50 % blijft ernstig gehandicapt. Alzheimer is de belangrijkste oorzaak van dementie, de ziekte vernietigt sluipend neuronen en synapsen, geheugen en denken. Epidemiologische studies wijzen op een slechte nutritionele status als oorzaak, met voorop DHA-fosfolipiden.

De Chevreul Medal werd uitgereikt aan professor Nicolas Bazan voor zijn werk over de rol van DHA in de preventie van beroerte, alzheimer en retinadegeneratie. Hij bestudeerde apoptose bij neurodegeneratie en ontdekte dat een metaboliet van DHA, neuroprotectine 1 (NPD1), prompt gevormd wordt bij oxidatieve stress en ischemie/reperfusie. NPD1 reguleert de neuro-inflammatoire signaleringspathways en apoptosemechanismen, schakelt de pro-inflammatoire gencascade uit, en promoot de celintegriteit. Het beschermt tegen neuronale schade, verlaagt de vorming van amyloïde-β en beschermt tegen Aβ-toxiciteit. NPD1 blijkt drastisch gereduceerd te zijn in alzheimer. NPD1 beschermt ook het retina-epitheel tegen oxidatieve stress.

DHA-biosynthese in de lever is geassocieerd met cognitie, en defecten zouden correleren met lagere DHA-fosfolipiden in de hersenen én cognitieve achteruitgang bij alzheimer (Giuseppe Astarita, US).

Het cholesterolmetabolisme in de hersenen (astrocyten bevoorraden neuronen) beïnvloedt sterk de neuronale plasticiteit, leren en geheugen. Hersenen bevatten 20 % van het lichaamstotaal, maar dit daalt bij het ouder worden. Verhoging van de cholesterolturn-over verbeterde geheugenfuncties in alzheimerdiermodellen, en kan beïnvloed worden door dieet (Monique Mulder, NL).

Isabelle Denis (FR) stelde dat omega-3-tekort het functieverlies van astro/gliacellen bespoedigt, wat bij het verouderen de beschermende werking van astrocyten in het gedrang brengt (o.a. glutamaattoxiciteit).

Nicolas Blondeau (FR) vond een effectief preventiemiddel (en therapie) voor beroerte in alfalinoleenzuur (ALA). ALA beïnvloedt zowel de neurovasculaire unit als de tijdsgebonden mechanismen bij beroerte, beschermt de neuronen tegen glutamaatexcitoxiciteit, verbetert de cerebrale bloedstroom, verhoogt de neuronale plasticiteit, bevordert neurogenese, synaptogenese, en verhoogt de neurotrofe factoren waardoor het herstel verbetert. Ook preconditionering beperkt de schade.

De bescherming van hersencellen door langeketen-omega-3's geldt ook bij hersen-, ruggenmerg- en perifere letsels, zowel in de acute fase, als op langere termijn. EPA en DHA zorgen voor verhoogde neuronale en gliale overleving, beperken de hersenontstekingen en beschermen zenuwuitlopers na dwarslaesie. Ze activeren tevens een breed spectrum aan herstelpathways (Michael-Titus Adina, UK).

Oogpathologieën nemen de tweede plaats in na 65 (17 %) na hartziekten (18 %). Maculadegeneratie (AMD) is de belangrijkste oorzaak van blindheid op latere leeftijd, naast glaucoom en andere retinopathieën. De retina is een van de weefsels met het hoogste gehalte aan PUFA’s: vooral fosfolipiden met DHA, en 10 à 20 % cholesterolesters. Fosfatidylcholine en DHA zijn essentieel voor een goede functie van staafjes en kegeltjes in de retina, deficiëntie is geassocieerd met een slechte retinafunctie. Ontregeling van het pigmentepitheel van de retina is waarschijnlijk de eerste stap in het ontstaan van AMD. Genmutaties voor de elongase-enzymen (die de vetzuurketens verlengen) zijn beschreven als oorzaak van juveniele AMD en andere oogpathologieën. DHA heeft ook een sleutelfunctie in de metabole pathways en beschermingsmechanismen van het oog: bescherming tegen inflammatie, apoptose en angiogenese. Voldoende aanvoer van de goede lipiden via de voeding (DHA + EPA + GLA) voorkomt veroudering van de retina en beschermt tegen AMD (Bretillon Lionel, FR).

Voeding is essentieel

Epidemiologische studies wijzen op een slechte nutritionele status als oorzaak van degeneratieziekten, met voorop DHA, fosfolipiden (als belangrijkste constituenten van neurale en synaptische membranen), B-vitamines (stimuleren groei van zenuwuitlopers in vitro), en vitamine E en C. Voor regeneratie is synergie van de nutriënten essentieel: een aangepaste multinutriëntsuppletie zal membraan- en receptorfunctie, maar ook de verwerking van het amyloïde-precursorproteïne verbeteren, wat de vorming van amyloïd-β-plaques tegengaat (John Sijben, NL). Studies hiermee zijn onderweg (LipiDiDietstudy).

Omega-3-vetzuren hebben sterke immuunmodulerende eigenschappen (ook neuraal) en verlagen de neuronale low grade inflammatie die optreedt bij het verouderen. Ze verbeteren hierdoor gevoelig het levenskwaliteit, evenals cognitie, humeur en functioneren (Sophie Layé, FR). Uit talloze studies blijkt dat een mediterraan voedingspatroon, met o.a. ruime omega-3-voorziening, de beste bescherming biedt tegen cognitieve achteruitgang en andere degeneratieziekten (Pascale Barberger-Gateau, FR).

De Thesis award werd uitgereikt aan Cécilia Samieri (FR) voor haar eindwerk over de rol van voeding op het verouderen van de hersenen: de rol van vetzuren in een epidemiologisch perspectief. Zij vond volgende associaties:

• Consumptie van vis, groenten en fruit versus een betere cognitieve en psychologische gezondheid
• Mediterrane voeding versus een tragere cognitieve achteruitgang
• Hogere EPA-plasmawaarden versus een lager risico op dementie en een lagere achteruitgang van geheugen bij depressieven en dragers van ApoE-genmutaties (DHA enkel bij deze laatste)
• De omega-6/omega-3-ratio versus een verhoogd risico, vooral bij depressieven.
  

  Noot: polyfenolen verhogen de omzetting van ALA naar EPA!

Waarna Philippe Guesnet (FR) de conclusies van het congres formuleerde.